光遗传学(Optogenetics)是一种利用光信号精准调控神经元活动的技术,具备毫秒级的时间分辨率。然而,由于蓝光穿透生物体的能力有限,这种方法在临床应用中面临挑战。因此,光遗传学通常依赖昂贵的设备,如定制光纤的蓝光源和双光子显微镜系统。此外,这种方法还需要植入侵入性设备,并提供足够的光强度,使其在临床推广中面临困难。
相比之下,化学遗传学(Chemogenetics)中的“仅由设计药物激活的设计受体”(DREADDs)提供了一种更为实用的选择,能够远程、瞬时地调控细胞活性,而无需专门设备。氯氮平-N-氧化物(Clozapine-N-oxide,CNO)被广泛用于激活DREADDs,但由于其对多种受体的高亲和力,可能会引发行为抑制及粒细胞缺乏症等副作用。在人体中使用氯氮平作为DREADDs的激活剂时,这些副作用可能成为一大顾虑。此外,CNO的动态代谢特性使其生理影响常在给药后2-3小时达到峰值,这一延迟限制了其在紧急临床应用中的效果,例如癫痫发作的控制。
为解决这些问题,华中科技大学的研究团队在2024年12月31日于《Protein Cell》期刊上发表了研究论文,题为“A minimally invasive, fast on/off “Odor genetic” method to manipulate physiology”,提出了一种创新的气味遗传学(Odorgenetic)方法。这项研究基于果蝇的气味受体35a(OR35a)和共受体Orco的结合,形成了一种新型的配体门控阳离子通道,能够在分钟级时间尺度上有效调控生理过程。
在该研究中,2-戊酮被选为这一通道的天然配体,能够特异性激活OR35a和Orco复合体。研究表明,通过吸入2-戊酮,研究小组能够快速调控动物行为和生理过程,这种新鲜的方法不仅微创且简便。由于2-戊酮的安全性和易获取性,该方法在临床治疗中显示出广阔的应用前景。
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进一步的实验证明,2-戊酮不仅能够激发DORs在小鼠和大鼠细胞中的钙离子内流,还能以剂量依赖的方式引发神经元的动作电位,表明其在调控神经元电活动方面的潜力。通过使用Cre依赖性表达系统,研究人员得以将DORs特异性表达在杏仁核的GABA能神经元中,进而调控动物的捕食行为。
研究成果表明,DORs还能够有效调控骨骼肌收缩及胰岛素释放,提供对多种生理过程的快速、可逆调控,展现出重要的临床应用价值。虽然面临上述挑战,但该技术为细胞活动的调节开拓了新路径,可能为抑郁症、帕金森病等疾病的治疗提供新的手段。
未来的研究将继续探索不同气味配体的气味遗传学方法,并设计抑制性技术,实现对不同组织及器官局部的精准调控。强大的研究团队和先进的技术结合,未来有望在生物医学领域产生深远的影响。
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