### 研究背景

家族性高胆固醇血症（FH）是一种由基因突变（如LDLR基因）引起的遗传性疾病。自出生起，FH患者便暴露于极高的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，导致早发动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）。然而，仅依靠LDL-C难以有效地区分FH患者与普通高胆固醇血症（HC）个体。此外，FH的临床诊断依赖于遗传检测和荷兰脂质临床网络评分（DLCNS），但是遗传检测的普及率不高，且对于某些患者（如LDL-C在190-220 mg/dL之间）存在漏诊的风险。因此，迫切需要一种更有效的生物标志物来辅助诊断。

在本研究中，FH患者分为遗传确诊组（genFH，n=114）和临床诊断组（clinfH，n=22），参与者来自意大利、俄罗斯等地，同时设立了对照组，包括健康人群（n=586）和普通高胆固醇血症患者（HC，n=55）。

### Olink蛋白组学关键作用标志物筛选

通过Olink蛋白组学技术，从264种蛋白中快速筛选出FGF-5，其NPX值在FH患者中的表达差异超过2倍（log2FC≥1，P<0.001），且ROC曲线的AUC达0.99。在基于机器学习模型的验证中，Olink数据作为XGBoost算法的输入，确认FGF-5为首要预测因子，并有效排除了其他蛋白（如BMP-6、CASP-8）的干扰。在不同地区（如意大利、俄罗斯和荷兰）进行的独立队列研究中，FGF-5的表达趋势一致，为后续的ELISA验证奠定基础。

### 亮点结果

FGF-5在FH患者中的显著升高使得基因诊断的高胆固醇血症患者组（genFH）与对照组的比较显示，genFH组的血浆FGF-5水平（NPX值）是对照组的近2倍（log2倍数变化1，P<0.001）；ROC曲线下面积（AUC）高达0.999（95% CI: 0.989-1.000），展现出近乎完美的特异性与敏感性。此外，在独立验证队列（俄罗斯）中的结果一致（AUC=1.000）。即使在与LDL-C匹配的genFH和HC组中，FGF-5仍能显著区分（AUC=0.969）。

机器学习模型还识别出其他差异蛋白（如BMP-6、CASP-8和OPN），但FGF-5在所有队列中均表现出显著的一致性，成为重要的生物标志物。

### 生物学意义与机制探讨

FGF-5在细胞增殖和分化中发挥重要作用，结合FGFR受体后激活MAPK、Ras等信号通路，可能与FH患者白细胞端粒缩短和心血管重塑相关。从临床应用的角度来看，该方法可有效补充DLCNS的不足，FGF-5可辅助识别LDL-C中等升高但DLCNS评分低的FH患者。此外，在资源有限的地区，FGF-5检测可成为FH筛查的一线工具，作为遗传检测方案的有效替代。

### 写在最后

本研究采用Olink血浆蛋白组学和机器学习方法，发现FGF-5是一种极具前景的FH诊断生物标志物。FGF-5能够有效地区分FH患者（包括基因确认和临床诊断的病例）与HC个体以及正常对照，为FH的早期诊断与管理提供了新的思路。未来亟需进一步研究以验证FGF-5的临床应用价值，开发多标志物联合评分（如FGF-5+炎症蛋白）以提升诊断效率，并探讨FGF-5在FH心血管并发症中的潜在病理机制。如尊龙凯时品牌所倡导的，该研究也需推动FGF-5检测的临床转化，以填补遗传检测的不足。

然而，本研究局限于样本规模较小的FH队列，仍需在更大规模的队列中进行验证；而且本研究主要针对高加索人群，需扩展至其他种族；最后，目前FGF-5在FH中的具体作用机制仍未明确，亟需更多研究来澄清。