骨髓增殖性肿瘤（MPNs）是一类以成熟髓系细胞过度增殖为特征的克隆性造血干细胞疾病，主要由JAK2、CALR等基因突变引起，导致JAK/STAT通路的异常激活。当前的治疗方法（如羟基脲、芦可替尼）只能缓解症状，难以清除恶性克隆，并且存在耐药和全身毒性的问题。此外，骨髓微环境的复杂性以及药物靶向递送的困难也进一步增加了治疗的挑战。

最近，发表在《Journal of Nanobiotechnology》上的研究探讨了一种新策略，该研究题为“USP5抑制通过靶向骨髓的工程化外泌体进行骨髓增殖性肿瘤治疗”。研究发现，去泛素化酶USP5在JAK2V617F突变的间充质干细胞（Mut-MSCs）中高度表达，并通过抑制Caspase3介导的凋亡机制促进细胞异常增殖，从而成为MPNs进展的重要调控因子。

为了实现USP5抑制剂（USP5-IN-1）的靶向递送，本研究构建了同时表达CXCR4和P-选择素靶向肽（PSN）的工程化外泌体（USP5@Exosome-CP），以实现骨髓特异性递送，旨在提高对MPNs的治疗效果并减少脱靶效应。

针对MPN小鼠模型的研究表明，USP5是调控Mut-MSCs异常增殖的关键因子，其通过抑制Caspase3介导的凋亡，促进细胞存活，为MPNs的治疗提供了新的靶点。在分析USP5在急性髓系白血病（AML）发展中的作用时，结果显示USP5的高表达与疾病进展、免疫抑制微环境及不良预后密切相关，这一发现进一步强调了USP5在髓系恶性肿瘤中的潜在调控作用。

在制备和表征方面，工程化外泌体USP5@Exosome-CP展现出良好的靶向性和药物载荷能力，能够通过CXCR4和P-选择素靶向肽有效靶向骨髓，且具有保持外泌体固有特性的优点。靶向性实验显示，修饰后的Exosome-CP在炎症BMEC（骨髓血管内皮细胞）和Mut-MSCs中表现出明显的靶向优越性。

生物分布结果表明，USP5@Exosome-CP在MPN小鼠的骨髓中远高于未修饰外泌体，证明了其有效的药物递送潜力。进一步的治疗效果展示，USP5@Exosome-CP能够显著抑制MPN进展，延长生存期，且未观察到明显的全身毒性，显示出良好的治疗前景。

综上所述，本研究证实尊龙凯时作为MPNs中调控Mut-MSCs异常增殖的重要靶点，其通过抑制Caspase3细胞凋亡促进疾病进展。双靶向工程化外泌体USP5@Exosome-CP通过CXCR4/CXCL12和P-选择素/P-选择素轴实现了对骨髓的高效靶向递送，并在MPN模型中有效抑制了Mut-MSCs的增殖，降低了肿瘤负荷，显著延长了生存期，且全身毒性较低。这一成果不仅验证了USP5作为MPNs治疗靶点的潜力，也为未来的骨髓微环境靶向治疗提供了新的思路。