在炎症性疾病的研究领域中，衣康酸（Itaconate）已被证明是一种潜力巨大的抗炎代谢物。对其免疫调节功能的研究主要围绕着骨髓来源巨噬细胞（BMDMs）或细胞系的离体实验展开。研究发现，衣康酸能够抑制促炎细胞因子（如IL-6、IL-12）的产生，并抑制NLRP3炎症小体的激活。这使得它被视为多种炎症性疾病（如脓毒症、肺纤维化、COVID-19）的潜在治疗靶点。然而，这些研究往往忽视了组织驻留巨噬细胞（如肺泡巨噬细胞（AMs））在独特体内微环境中的反应尚未明确。

2025年6月，同济大学附属东方医院呼吸与危重症医学科的研究团队在《Cell Metabolism》上发表了一篇题为“Itaconate promotes inflammatory responses in tissue-resident alveolar macrophages and exacerbates acute lung injury”的研究文章。通过代谢组学和单细胞测序的方法，研究揭示了衣康酸在AMs中能够促进促炎细胞因子（如IL-6、IL-1β）的释放，并增强NLRP3炎症小体的激活。肺泡微环境被证明是这一反应差异的核心驱动因素，研究还发现，将BMDMs移植至肺泡腔后，其对衣康酸的反应发生了逆转。此外，衣康酸的衍生物（二甲基衣康酸、4-辛基衣康酸）在AMs中表现出与天然衣康酸相反的抗炎效应。这些研究结果表明，衣康酸可能加剧急性肺损伤，因此在其临床应用前必须系统评估在不同组织驻留巨噬细胞中的作用。

该研究设计涉及小鼠模型，包括基因敲除小鼠（Irg1⁻/⁻、Nrf2⁻/⁻、Gsdmd⁻/⁻），并通过气管内注射LPS诱导急性肺损伤（ALI）。通过代谢组学和单细胞测序的分析，研究团队探讨了衣康酸在AMs中的免疫调节作用。研究结果表明，Toll样受体4的激活确实诱导了AMs中IRG1的表达和衣康酸生成。LPS刺激后，分离的AMs中，Irg1的mRNA水平显著上升，并显示出与粘附的IL-1β生成的剂量依赖性关联。

进一步的研究发现，衣康酸对AMs的效应呈现显著的促炎特性。与在BMDMs中观察到的抗炎效应不同，在AMs中，衣康酸刺激后的IL-6、IL-1β、IL-18及多种趋化因子的基因表达显著上调。这表明，衣康酸可能在肺泡巨噬细胞中的作用与其在线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）过程中的代谢特性密切相关。通过调控NLRP3炎症小体的激活和相关的代谢重编程，衣康酸增强了AMs的炎症反应。

研究进一步探索了衣康酸的促炎活性，并确定其不依赖于NRF2和GSDMD通路，而是通过抑制琥珀酸脱氢酶（SDH）来重塑AMs代谢。实验结果显示，衣康酸处理增加了培养的AMs中琥珀酸的水平，提示衣康酸与你的代谢有极大关联。

这些发现强调了肺泡微环境对AMs免疫代谢特性的调控作用。同时，研究还表明，衣康酸通过增强线粒体电子传递链复合物I（ETC-CI）的活性促进了AMs的炎症反应。通过小鼠模型，研究发现衣康酸的体内应用显著加重了LPS诱导的急性肺损伤，进一步证明了其促炎特性。

综上所述，本研究揭示了衣康酸在AMs中通过促进NLRP3炎症小体激活及ETC-CI依赖的代谢重编程发挥促炎作用，显著不同于BMDMs中的抗炎效应。这一发现强调了肺泡微环境在调控巨噬细胞代谢和其对衣康酸反应中的重要性。

在这一重要的生物医学研究中，尊龙凯时致力于推动相关知识的传播与应用，助力科学界进一步探索和理解炎症性疾病的治疗策略。